张骊駻和酶的蛋白序列（双重曝光）

人类很早就学会了利用微生物来制造新物质，比如酿酒，沉醉之余赞叹为神迹。罗马神话中就有酒神巴克斯，但更为人熟知的酒神的形象，要到文艺复兴时才出现。

1592年秋，一头鬈发、脸色苍白的卡拉瓦乔闯入罗马，随后的几年里，这个不羁的年轻画家以自己为模特，创作了两幅酒神巴克斯的肖像画。在强烈的光影对比和极致的细节中，卡拉瓦乔展现出了一种充满革命性的自然主义态度。他说：

“不管我们认为美不美，都要忠实地描摹自然。”

卡拉瓦乔笔下的酒神，也是他的自画像。

但这些也仅仅是一些“粗制滥造”的描述，无法完全展现酶的神奇。可以说，没有酶，就没有生命，真的是——没你不行。

张骊駻团队盯上了酶，试图利用酶强大的分子加工能力，而这种能力恰好也藏在我们肉眼无法看见的细菌内部——例如聚酮合酶（Polyketide synthase，PKS），像流水线一样组织起来，宛若一个巨大的魔术工厂。

“细菌不会说话，在亿万年的演化中，它们和外界交流的方式，就是制造化学物质。”张骊駻说。细菌如此沉默，却练就了另一种伟大的能力。

聚酮合酶的“分子装配车间”示意图，带字母的圆圈代表一种结构域（Domain），不同的结构域组建出带有特定功能的“机器”，而不同的“机器”组建成一条“生产线”。接下来，你将更详细了解这一机制。

走进张骊駻的实验室，这里看似安安静静，但实际上，在你所能看到的实验台上、架子上、培养箱等仪器设备里，这里如同一个“牧场”，而细菌就是他们饲养的生物。

这种名叫链霉菌的细菌，肉眼看上去圆乎乎，具有蓝、灰、粉、绿等不同颜色的样子，有的还长着细小的绒毛。

链霉菌的一个培养周期大约为七到十四天。在这个过程中，它们只需要躺在培养皿里，张嘴就能“吃”到黄豆粉、黑豆粉、糖类，伙食好的时候甚至还有牛肉汤粉。

张骊駻实验室里培养的链霉菌

从左至右，你可以看到一个分子原料是如何被一步步加工成目标产物的。绿色小圆框代表一个聚酮合酶的结构域，也像是一个“部件”。

但这只是理论上，实际上在之前的探索中，一旦人为改变模块的排列顺序，聚酮合酶的分子加工能力就会大打折扣，问题出在哪里？

之前，科学家更多地只是从单个“部件”的角度，来对它们们作出排列组合的尝试，但大自然在演化中，不同“部件”排列组合有着自己的规律，如果简单粗暴的组装，容易导致酶的失效。

张骊駻团队观察研究了上百条聚酮合酶“装配线”，根据自然界的排序规则，重点厘清酶在组装过程中，哪些是模块的“头”，哪些是模块的“尾”，反正不能没头没尾。

他们通过大数据比对，发现在“部件”和“部件”的连接中，有一些氨基酸序列是很保守的。所谓保守，也就是大家都倾向于共有的。如同黛玉说的，是单给我一个人的，还是别的姑娘都有。

保守的序列，往往意味着它们起着基础的连接作用，如果逆向思维，这些序列也比较适合用来切割，切开重组后，不至于过多地影响酶的活性。在这个思想的指导下，张骊駻团队开始寻找新的“切点”。

对保守序列的分析，中间矩形色块代表结构域，放大的字母部分代表不同的氨基酸统计结果，字母越大，代表该氨基酸出现的概率越高。其中切点Cut3和切点Cut2代表过往常用的切点，切点Cut1是团队本研究中尝试的模块改造的切点。

由此，一种新的聚酮合酶利用技术逐步浮现，张骊駻团队称之为装配线式聚酮合酶的理性重编技术。重编，是指对酶的氨基酸排序进行操控，而这里的理性，无疑是尊重自然。

实验证实了理性重编技术的有效性。此前，用传统模块定义改造后的装配线酶往往导致酶活严重降低，新方法可以提高催化效率，并且不同模块之间组装的通用性也得到增强。

如果让想象再科幻一点，随着聚酮合酶的理性重编技术进一步发展，未来，我们可以根据我们想要获得的物质分子，给出不同酶的排列组合，进而设计出DNA序列，让细菌为我们生产物质，不需要插电。

这不仅将应用于药物制造，也将可能应用于其他类型的物质合成，代替部分传统化学合成过程，减少对环境的污染。张骊駻团队初步试探了聚酮合酶模块和模块之间的组合规律，那是否可以替换一个我们想要的“零件”上去？没错，他们尝试了——硫酯还原酶（TR）。

专业上讲，硫酯还原酶结构域作为一种非常规卸载结构域，能够催化聚酮链的还原释放，形成醛或伯醇官能团。通俗地讲，硫酯还原酶的加入，能让聚酮合酶做原来做不到的事情。

引入硫酯还原酶（TR）结构域示意图

最终，实验团队通过多层实验证明，含有载体蛋白-硫酯还原酶的杂合PKS可以合成不同α-甲基和β-羟基立体特征的二醇类产物，最终实现了非天然（自然不存在的）手性二醇的首次生物制造。所谓的手性，就是可以控制产物的立体构象。伸出双手，他们彼此对称，但无法朝着同一个方向重合，这就是两种不同的手性。

而在张骊駻团队的计划里，这是一个开始，基于本次研究的发现，研究团队将继续探索酶工作的机制，并继续尝试新模块的可能性。

张骊駻表示，聚酮合酶能涵盖的产物分子结构特别广，我们的酶改造技术有望应用于燃料、聚合物、塑料、添加剂、药物等广泛有机分子，实现这些化学物品的绿色生物制造。

也许在未来，我们可以利用聚酮合酶生产化合物，根据分子结构可以计算出所需要的DNA序列，然后再构造出分子制造的流水线，而每一个部件都——完美无缺。